Для успішного лікування цукрового діабету обов'язкова умова - це вплив на всі складові частини його патогенезу. Вчені багато років вивчають причини і механізми розвитку діабету і вже встановлено ряд патофізіологічних процесів і етіологічних факторів, які в результаті ведуть до гіперглікемії.

Що «запускає» цукровий діабет?
Цукровий діабет є гетерогенно патологією, при якій розвивається комплекс метаболічних порушень. Основні характерні ознаки діабету 2 типу - це інсулінова резістентоность і незадовільна функція бета- клітин різного ступеня вираженості.

Сучасні наукові дослідження довели, що в розвитку цукрового діабету беруть участь безліч чинників і значну роль у розвитку даного захворювання відіграють зовнішні, негенетичні чинники.
В даний час доведено, що в патогенезі 2 типу діабету основну роль відіграють такі чинники:
• спадкова схильність - цукровий діабет у батьків, близьких родичів;
• неправильний спосіб життя - шкідливі звички, низька ступінь фізичної активності, хронічна втома, часті стреси;
• харчування - висококалорійне та провідні до ожиріння;
• інсулінорезистентність - порушення метаболічної реакції на інсулін;
• порушення продукції інсуліну і підвищене вироблення глюкози печінкою.

Роль окремих етіологічних факторів у патогенезі діабету
Патогенез цукрового діабету залежить від типу. При 2 типі діабету в нього включаються спадкові і зовнішні чинники. По суті, при діабеті типу 2 генетичні фактори мають більше значення, ніж при діабеті типу 1. Це висновок грунтується на дослідженні близнюків.

Раніше вважалося, що у однояйцевих (монозиготних) близнюків захворюваність на цукровий діабет 2 типу близько 90-100%.
Втім, із застосуванням нових підходів і методів було доведено, конкордантность (збіг по наявності захворювання) у монозиготних близнюків трохи нижче, хоча і залишається досить високою 70-90%. Це свідчить про значне участю спадковості в схильності до 2 типу діабету.
Генетична схильність важлива в процесі розвитку преддиабета (порушення толерантності до глюкози). Чи розвинеться у людини далі цукровий діабет, залежить від його способу життя, харчування та інших зовнішніх факторів.

Роль ожиріння і гіподинамії
Часте переїдання та малорухливий спосіб життя призводять до виникнення ожиріння і ще більше посилюють інсулінорезистентність. Це сприяє реалізації генів, відповідальних за розвиток діабету 2 типу.
Ожиріння, особливо абдомінальне, відіграє особливу роль не тільки в патогенезі інсулінорезистентності та наступаючих через неї метаболічних розладів, але і в патогенезі діабету 2 типу. Це відбувається, тому що у вісцеральних адипоцитів, на відміну від адипоцитів підшкірної жирової клітковини, знижена чутливість до антіліполітіческому дії гормону інсуліну і підвищена чутливість до ліполітичних дії катехоламінів.

Ця обставина стає причиною активізації ліполізу вісцерального жирового шару і надходженню спочатку в кровотік портальної вени, а потім і в системний кровообіг, великої кількості вільних жирних кислот. На противагу цьому, клітини підшкірної жирового шару до уповіль дії інсуліну, це сприяє реестеріфікаціі вільних жирних кислот до тригліцеридів.
Інсулінорезистентність скелетних м'язів полягає в тому, що вони в стані спокою переважно утилізують вільні жирні кислоти. Це перешкоджає міоцитах утилізувати глюкозу і веде до підвищення цукру в крові і компенсаторного підвищення інсуліну. Притому, жирні кислоти не дають інсуліну зв'язуватися з гепатоцитами, і це на рівні печінки посилює інсулінорезистентність і пригнічує ингибирующие дію гормону на глюконеогенез в печінці. Глюконеогенез призводить до постійної підвищеної виробленні глюкози в печінці.

Таким чином, створюється порочне коло - зростання рівня жирних кислот обумовлює ще більшу інсулінорезистентність м'язової, жирової і печінкової тканини. Також веде до запуску ліполізу, гіперінсулінемії, а значить до підвищення концентрації жирних кислот.
Низька фізична активність хворих діабетом 2 типу посилює вже наявну інсульнорезістентность. У стані спокою перенесення речовин - транспортерів глюкози (ГЛЮТ - 4) в міоцитах різко знижений.

Скорочення м'язів при фізичному навантаженні збільшує доставку глюкози в міоцити, відбувається це через зростання транслокації ГЛЮТ - 4 до мембрани клітини.
причини інсулінорезистентності

Інсулінорезистентність при цукровому діабеті 2 типу - це стан, при якому спостерігається недостатній біологічний відповідь тканин на інсулін при його нормальної концентрації в крові. При дослідженні генетичних дефектів, які обумовлюють наявність інсулінорезистентності, було встановлено, що в основному вона виникає на тлі нормальної роботи рецепторів інсуліну.
Інсулінорезистентність пов'язують з дисфункцією інсуліну на рецепторном, пререцепторном і пострецепторном рівнях. Рецепторная інсулінорезистентність пов'язана з недостатнім числом рецепторів на мембрані клітини, а так само зміною в їх будові. Пререцепторная інсулінорезистентність обумовлена розладом ранніх етапів секреції інсуліну і (або) з патологією перетворення проінсуліна в С- пептид і інсулін. Пострецепторних інсулінорезистентність включає в себе дефект активності трансдуктор, які передають сигнал інсуліну всередині клітини, а також тих, які беруть участь у синтезі білка, глікогену і в транспортуванні глюкози.

Найважливіші наслідки інсулінорезистентності - це гиперинсулинемия, гіперглікемія і дисліпопротеїнемія. У порушенні виробництва інсуліну гіперглікемія відіграє провідну роль і веде до його поступового відносного дефіциту. У хворих на діабет 2 типу компенсаторні можливості бета- клітин підшлункової залози обмежені через генетичної поломки глюкокінази і транспортера глюкози ГЛЮТ - 2. Дані речовини відповідальні за вироблення інсуліну на стимуляцію глюкозою.

Вироблення інсуліну у діабетиків з 2 типом захворювання
У хворих на діабет 2 типу секреція інсуліну, як правило, порушена. А саме:
• замедленна початкова фаза секреторного відповіді на навантаження глюкозою, введеної внутрішньовенно;
• знижений і відстрочений секреторний відповідь на вживання змішаної їжі;
• підвищено рівень проінсуліна та продуктів його переробки;
• Разлажен ритм коливань секреції інсуліну.

Серед можливих причин порушення вироблення інсуліну можна назвати і первинні генетичні дефекти бета- клітин, і вдруге розвиваються порушення через липо - і глюкозотоксичності. Йдуть дослідження спрямовані на з'ясування інших причин виникнення порушення секреції інсуліну.
При дослідженні вироблення інсуліну у пацієнтів преддіабетом було встановлено, що ще до підвищення рівня цукру натщесерце і при нормальних показниках глікозіліраваного гемоглобіну, ритміка коливань вироблення інсуліну вже порушена. Це полягає в зниженні здатності бета- клітин підшлункової залози відповідати пікової секрецією інсуліну на пікові коливання концентрації глюкози в крові протягом доби.

Більше того, у хворих з ожирінням та інсулінорезистентністю у відповідь на вживання однакової кількості глюкози виробляється більше інсуліну, ніж у здорових людей з нормальною вагою і без інсулінорезистентності. Це означає, що у людей з преддіабетом секреція інсуліну вже стає недостатньою і це важливо для розвитку в майбутньому діабету 2 типу.

Ранні стадії порушення секреції інсуліну
Зміни секреції інсуліну при преддіабетом відбуватися через підвищену концентрації вільних жирних кислот. Це в свою чергу призводить до пригнічення піруватдегідрогенази, а значить до уповільнення гліколізу. Інгібування гліколізу призводить в бета - клітинах до зменшення утворення АТФ, яке є основним пусковим механізмом секреції інсуліну. Роль глюкозотоксичності в дефекті секреції інсуліну у пацієнтів з преддіабетом (порушення толерантності до глюкози) виключається, так як гіперглікемія ще не спостерігається.

Глюкозотоксичность - це сукупність молекулярних процесів, при яких тривала надмірна концентрація глюкози в крові призводить до пошкодження секреції інсуліну і чутливості тканин до нього. Це ще один замкнуте порочне коло в патогенезі 2 типу діабету. Можна зробити висновок, що гіперглікемія не тільки головний симптом, а й фактор прогресування діабету 2 типу внаслідок дії феномена глюкозотоксичності.

При тривалій гіперглікемії у відповідь на навантаження глюкозою спостерігається зниження секреції інсуліну. У теж час секреторний відповідь на стимуляції аргініном довго залишається навпаки посиленим. Всі вище перераховані неполадки вироблення інсуліну коригуються при підтримці нормальної концентрації цукру в крові. Це доводить, що феномена глюкозотоксичності відіграє важливу роль у патогенезі дефекту секреції інсуліну при діабеті 2 типу.
Також глюкозотоксичность призводить до зменшення чутливості тканин до інсуліну. Таким чином, досягнення і підтримку нормальних показників глюкози в крові буде сприяти збільшенню чутливості периферичних тканин до гормону інсуліну.

Патогенез основного симптому
Гіперглікемія - це не тільки маркер діабету, але і найважливіша ланка патогенезу діабету 2 типу. Вона порушує секрецію інсуліну бета- клітинами підшлункової залози і засвоєння глюкози тканинами, що ставить за мету коригувати порушення вуглеводного обміну у хворих на цукровий діабет 2 типу до показників нормогликемии.

Підвищення цукру натщесерце - це ранній симптом діабету 2 типу, який обумовлений підвищеною продукцією цукру печінкою. Виразність порушень секреції інсуліну вночі прямо залежить від ступеня гіперглікемії натще.
Інсулінорезистентність гепатоцитів - це не первинна поломка, вона з'являється в результаті впливу метаболічних і гормональних порушень, у тому числі підвищення продукції глюкагону. При хронічній гіперглікемії бета -клітини втрачають здатність відповідати на зростання рівня глюкози в крові зниженням секреції глюкагону. Внаслідок цього зростає печінковий глікогеноліз і глюконеогенез. Це є одним з факторів відносного інсулін дефіциту в портельной циркуляції крові.

Додатковою причиною розвитку інсулінорезистентності на рівні печінки вважається інгібуючу дію жирних кислот на захоплення і интернализацию гепатоцитами інсуліну. Надмірне надходження в печінку вільних жирних кислот різко стимулює глюконеогенез за збільшення в циклі Кребса продукції ацетил- СоА.
Притому, ацетил- СоА, в свою чергу, знижує активність ферменту піруватдегідрогенази. Результатом цього є надмірна секреція лактат в циклі Корі (лактат - один з головних продуктів для глюконеогенезу). Також жирні кислоти пригнічують активність ферменту глікогенсінтази

Роль у патогенезі цукрового діабету 2 типу аміліна і лептину
Останнім часом речовинам Амілін і лептину відводиться значна роль у механізмі розвитку діабету 2 типу. Роль аміліна була встановлена тільки 15 років тому. Амілін - це острівцевий амілоїдний поліпептид, який розміщується в секреторних гранулах бета клітин і в нормі виробляється разом з інсуліном у співвідношенні приблизно 1:100. Зміст даної речовини підвищено у пацієнтів з інсулінорезестентностью і порушенням толерантності до вуглеводів (преддіабет).

При цукровому діабеті 2 типу аміліна накопичується в острівцях Лангерганса у вигляді амілоїду. Він бере участь у регуляції обміну вуглеводів, коригуючи швидкість всмоктування глюкози з кишечнику, і гальмуючи вироблення інсуліну у відповідь на подразнення глюкозою.

В останні 10 років вивчається роль лептину в патології обміну жирів і розвитку діабету 2 типу. Лептин - це поліпептид, який виробляється клітинами білої жирової тканини і діє ядра гіпоталамуса. А саме на Вентра - латеральні ядра, що відповідають за харчову поведінку.
Секреція лептину знижується вчасно голодування і зростає при ожирінні, іншими словами вона регулюється самій жировій тканиною. Плюсової енергетичний баланс сполучається з підвищенням продукції лептину та інсуліну. Останні ведуть взаємодія з гипоталамическими центрами, швидше за все, через секрецію гіпоталамічного нейропептиду Y.

Голодування призводить до зменшення кількості жирової тканини і зниження концентрації лептину та інсуліну, що стимулює секрецію гіпоталамусом гипоталамического нейропептиду Y. Даний нейропептид контролює харчову поведінку, а саме викликає сильний апетит, збільшення ваги, накопичення жирових відкладень, гальмування симпатичної нервової системи.
І відносна і абсолютна недостатність лептину веде до підвищення секреції нейропептиди Y, а значить до розвитку ожиріння. При абсолютній недостатності лептину його екзогенної введення паралельно з зменшення апетиту і ваги знижує вміст мРНК, яка кодує нейропептиду Y. Екзогенне введення лептину при його відносній недостатності (внаслідок мутації гена, який кодує його рецептор) ніяк не впливає на вагу.

Можна зробити припущення, що абсолютний або відносний дефіцит лептину призводить до втрати інгібіруюшего контролю над секрецією гипоталамического нейропептиду Y. Це супроводжується вегетативними і нейроендокринними патологіями, які беруть участь в розвитку ожиріння.
Патогенез діабету 2 типу дуже складний процес. У ньому головну роль грає інсулінорезистентність, порушення продукції інсуліну і хронічна підвищена секреція глюкози печінкою. При підборі лікування для досягнення компенсації діабету 2 типу та профілактики ускладнень це слід враховувати.